Pohjois-Pohjanmaan museon kokoelmat ovat muodostuneet pikkuhiljaa museon perustamisesta lähtien, mikä tapahtui vuonna 1896. Museokokoelmien numero 1 on tinasta valmistettu ehtoolliskannu, joka on aikoinaan löydetty Iin Illinsaaresta.
Museokokoelmat ovat kohdanneet kaksi suurta onnettomuutta, joiden seurauksena esineitä on palanut tai muuten tuhoutunut. Vuonna 1929 museorakennuksena toiminut Ainolan vanha huvila paloi ja sen mukana tuhoutui muun muassa opettaja ja kansanperinteen kerääjä Samuli Paulaharjun huolella keräämä, niin sanottu Lappi-kokoelma.
Seuraava tuho kohtasi Ainolan 21. tammikuuta vuonna 1940 venäläisten pommikoneiden muodossa. Rakennukseen osui ilmeisesti neljä palopommia ja viereen yksi räjähdyspommi. Silminnäkijä kuvaili tilannetta:
Pääluettelon mukaan jopa 2 477 esinettä noin 4 000:sta tuhoutui. Onneksi osa kokoelmien esineistä oli viety ennakolta turvaan Muhokselle.
Tuhoutuneita esineitä ei saada takaisin, mutta takaiskuista huolimatta museotyö on jatkunut läpi vuosikymmenten ja kokoelmia on täydennetty. Kokoelmien esinemäärä on tänä päivänä noin 90 000 kappaletta.
Museon kokoelmissa on myös aiheen tai lahjoittajan mukaisia alakokoelmia.